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今回は、病気と老化の細胞のメカニズム、オートファジーについて日本の第一人者、吉森先生にお話を伺いました。全2話となっています。
出演者：吉森保
大阪大学大学院生命機能研究科教授/医学系研究科教授
生命科学者、専門は細胞生物学。医学博士。
1996年オートファジー研究のパイオニア大隅良典氏による国立基礎生物学研究所にて助教授として参加。国立遺伝学研究所教授として独立後、大阪大学微生物病研究所教授を経て現職。2013年文部科学大臣表彰科学技術賞、2019年紫綬褒章、他多数受賞
0:00 先生について
2:42 オートファジーとは
5:24 オートファジーの発見から研究の発展
論文の引用数は日本が一番
8:32 オートファジー の３つの役割
細胞成分の代謝回転
有害物の隔離除去
細胞成分分解による栄養源確保
11:50 医学部学生へ講義で説明するときの例えのお話13:
13:58 重要性が高くなる部位は？細胞は全身どこで多く入れ替わる？
16:11 細胞の緊急事態！飢餓時の細胞の栄養補給のお話
18:33 オートファジーが起こっている細胞の様子
20:49 細胞の中に侵入した病原性最近を隔離し殺す
22:05 オートファジーはいろいろな細胞が行える細胞の機能
23:12 選択的に隔離し除去できる
アルツハイマー、パーキンソン病、こわれたオルガネラ、ミトコンドリア
24:18 リソソームの研究
24：54 壊れたミトコンドリアはあぶない
えメドピアスタイルへようこそ医療従事者 の皆様に廊下と病気のメカニズムオート ファージについてえ日本の生物学者吉森 先生にお話を伺ってまいりたいと思います 先生本日はよろしくお願いいたします よろしくお願いしますまず先生のですね 自己紹介というかですねご研究をお伺いし てまいりたいと思いますお願いいたします はいえっとはあ細胞生物学が専門で えその中でも特に細胞の中の輸送の システムですねメンブレントラフィックっ て言うんですけどもまそういう研究を ずっともう40年以上やってきたまえ 基礎生命科学ということになるか基礎医学 と言ってもいいかと思いますけどもあのま そういう研究者ですねはい あのベストセルの数多くご著書もお出しに なられてらっしゃって話題になってます けれどはいあのずっと基礎医学をやってき てですねま今もあの所属は大阪大学大学院 の医学系研究家と生命機能研究家っていう ところの教授をやってるんですけどもあの 最近になってですねやっぱり一般の方に もこう我々の研究成果を知っていただく 必要があるとあの皆さんの科学リテラシを もう少しあげた方がいいんじゃないかって いうことであの専門書は今までもたくさん 書いてるんですけども一般書あのこの年に なってようやくあの目覚めてですねあの 書き始めてあ日経BPから出たライフ サイエンス長生きせざるを得ない時代の 生命科学講義というタイトルの本を出させ ていただいてそれから2冊目に公団者の ブルーバックスからオートファあのま命を 守る仕組みオートファジーというタイトル のまオートファジーに関する本を出しまし たでまもなくですねえっと門川からあの 不老長寿の食事術というですねこれはあの 私だけではなくて栄養学の先生と一緒にま どういう食事を取ればオトハを活性化 できるかっていう観点でまレシピ本ですよ ねえそういうものもあの近々出ます ねオートファジーっていうのはあの神格 生物のほぼ全ての細胞に備わっているあの 細胞の機能ですねえまもちろんあのこれお 聞きの皆さんよくご承子だと思いますけど 人間もですねまていうかかあらゆる生物は 細胞からできていて人間の場合は37兆と 言われてますけどもその細胞を1つ1つが 生きてるわけでま病気になるっていうのは 細胞が病気になるわけですし健康だって いうのは細胞が健康であるっていうことに なるわけですけどもその細胞に備えられた 非常に重要な機能ということになりますで もうちょっと具体的に言うとですね
あのま私その細胞内の輸送のシステムが 専門なんですけどオートファジーもその 輸送系の中の1つで細胞質にある物質を こうオートファゴソームっていうま膜構造 ですねこれで包み込んで あの移動輸送して包み込んだものを運んで でリソソームっていうあの別のオルガネラ のところまで持っていきますでえその リソソームはあま細胞の消化期間と呼ばれ てますけどもあの中に火水分解高速群を 持っているのでそのリソソームと オートファゴソームが融合することでえ そのオートファゴソームが包み込んだもの が分解されるとでタンパク質であれば アミノ酸まで分解されますでえ他の例えば 他のオルガネラとかも包み込まれるので あのファゴスムっていうのは直径が1マメ ぐらいなんですねえ1万Mってことになり ますけどもまちっちゃいですけどもタパス はナメなのでそれに比べたら1000倍 大きいということでこういろんなものを ごっそり包み込むとで例えば ミトコンドリアとかも包み込んでしまうの でえオルガネラの分解にも関与しています あの色々なものを分解するつまりもう一度 言うと細胞質に ある色々な分子や構造を包み込んででえま 隔離するって言うんですけども隔離してで それを分解してで分解してできたものは 細胞が全て再利用するのでま リサイクリングシステムとも呼ばれますね うんまそういう仕組みのことですで全ての 細胞がそういう仕組みを持ってるわけです ねま論分数の水位を見るとまその分野がね 盛かどうか分かるんですけどもあの 1950年代にオートファジっていう現象 が見つかってですねだけど何十年かの間 あのま非常に解析が困難だったのでえ論文 があまり出てないんですねま我々暗黒期と 呼んでるんですけども あの停滞した時期がすごく続きました ところが2005年ぐらいから論文があの 増え始めてで今ではもう年間1万以上の 論文が出るすごく あの大きな分野に発展したんですけども あの突然そういう風にその分野が発展し たっていうのは理由がはっきりしててそれ は1993年にですねあの私のま師匠に あたる大隅義典先生今東校代の栄養教授 ですけどもま彼があのポートファジーの 遺伝子を14個工房を使って あの童貞したということがブレークスルー になってであの急速に発展したんですねで 私は1996年にあの大隅先生が あ当時東大の女教授でらしたんですけども
愛知県岡崎市にある国立の基礎生物学 研究所っていうところの教授に19996 年になられた時に女教授として呼んで いただきましてま私は哺乳まああの人の 細胞が専門なんですけどもま大隅先生は あの自分は公募だけども将来この オートファジっていう分野があの哺乳類 つまり人でえ非常に発展するだろうって いうことを予見されてでま哺乳類の専門家 である私を読んでくださったんですねでえ 1996年に私女教授で大隅県に参加して その時からあ哺乳類のオートファジの研究 を始めました大隅先生の予見は非常によく 当たってあの今出てるその1万歩以上の 論文の多くは哺乳類の論文ですていうのは その人間のその疾患ですねまそれから後で 申し上げますけども廊下とかそういった ことと非常に関係が深いことが分かってき てで論文数が増える要するに研究者が どんどん増えてですね論文数も増えてえま 今に至ってるっていうことになりますねで その中でえま大隅先生がいらっしゃるって こともありますけどもあの日本の研究者が ま私以外にもあの何人もいますけども世界 をリードしてるような状況ですねさっきの 論文の非引用数の話で言うとですねオート ファジーの分野ではあの個人別に見ると1 位から4位まで全員日本人なのでまこう いう分野っていうのはにはなかなかないん じゃないかなと思います ね非常に重要な役割がままず3つあ るっていうことでそれ以外にもあ るっていうことなんですけどもねでその3 つをあの順番に説明するとですねまず細胞 の成分の代謝回転それから あ栄養飢餓字 の栄養補給それからあの有害物の選択的な 隔離状況っていうこのつんそうですねで1 つずつ説明しますねでまず代謝回転なん ですけどこれはですねオートファジって いうのはあの今ね世間であのオートファ ジっていう言葉結構流行っててですねあの 検索するといっぱい出てくるんですけど みんなダイエットのことでちょっと我々に とって非常に不本意なんで特にあの開議の 先生方にはあの是非あの本当のところを あの理解していただきたいんですけどあの もちろんダイエット法の名前じゃありませ んし重要な細胞機能なんでオートファジし ますとかやめますとかっていうあの言わ れる方いるんですけどあの勝手にはでき ないんであのやめることもできませんやめ たら死んじゃうんですねであの要するに オートファジーっていうのは細胞の中で 日々少しずつ起こっています毎日起ってる
毎日少しずつ起ってるんですねでそれは何 のためかっていうと細胞の成分をあの少し ずつ壊してでその分がすぐ合成されるので ま別にシステムがあるわけですねあの整合 性のシステムがあるのであの中身の 入れ替えの分解の方を主にオートファジー が担っているということになりますねで昔 から生理学の教科書なんかには出てるん ですけども例えばタンパク質で考えるとね ま70gぐらいのタンパク毎日あの食べる わけなんですけどもそのぐらいはほぼ エネルギーで消費されてますで一方で体の 中ではあの2440gのタンパク質が毎日 合成されてるんですねでそうすると全然 あの収支が合わないんですけどこの 240gのタンパク質の材料になるアミノ 酸は2440gのすでにあるタンパク質を 分解することで作られていますでえ要する に細胞のま作るのもね分解するのも細胞の 中で起こるんですけどもも あのその作る分を前からあるやつを壊して 供給してるんですねあので壊すのにオート ファジーが関わってるとオートファジー だけじゃないんですけどもオートファジー が重要な役割を担ってるということになり ますでこれって要するに見た目は何も 変わらないわけです2440gあの壊して 2440g作っても何も変わらないんです よねでまこういうの動的平行って言うん ですけどもあのななぜそういうこう 入れ替えをやらなきゃいけないのかって 長い間謎だったんですねだけどその壊す方 のオートファジーを止めたらどうなる かっていう実験が動物実験ができるように なったんででえ分かったんですねで止め たらどうなったかて言うと色々な病気に なったわけですえでこれは何なんだって いうことですけどもま私がいつもあの医学 部の学生の講義でえ説明するのにあの パルテノン神殿と伊勢神宮の話するんです けどま両方とも2000年以上経つ建物な んですねでパルテノン神殿の方が石作りで はかに立派なんですけどまご存知のように もうあの2000年経ってボロボロになっ ちゃってるわけですねでそれに対して 伊勢神宮は木造なんですけどもあの ピカピカなんですねで関西の人は皆さんご 存知なんですけどえ式年線宮って言って ですね20年に1回伊勢人宮って完全に 壊し コピーしたをそっくりなのを立てるんです ねでまコピするわけですよねで古い方は 全部壊してしまいますそうしたらいつも 新しいわけですよね細胞っていうのはま それを何億年も前からやってるわけですよ
ねでしかも20年じゃなくて毎日数パーセ あの中身を入れ替えてますでも数十日し たらあのもう完全に新品になってるわけ ですよねでえまちょっと伊勢神宮のを例え で分かりにくければあの車ですね例えば車 を買ったら10年したらまあ中古車になっ ちゃうわけですがもしも毎日部品をね新品 と交換してたらあの壊れたとかじゃなくっ てもとにかくもう部品を今日はハンドル 明日はタイヤっていう風にどんどん新しい のと交換していってたら数十日で新車に なってるわけですよねで細胞っていうのは そういうことをしてる でしかも車の場合はねあの部品どかから 買ってこなきゃいけないですけど細胞は 自分で作れるんですねその前の部品を壊し た材料で新しい部品作れるので非常に効率 がいいとまこういう そのま我々代謝回転って言いますけどま 一般の方でしたら新陳代謝っていう言葉が あの思い浮かぶと思うんですけどねで一般 には新陳代謝っていうのは細胞の 入れ替わりのことを言うんですけども 例えば皮膚の細胞があの表面が死んで赤に なってえ出ていって下から新しい細胞が できるっていうのを新陳代謝って言ってま あのその通りなんですけども細胞の中みも そういう新陳代謝が行われて るっていうのがあのオートファジの研究で 初めて分かってきたことなんですねあの それが大事だっていうことがね分かってき ましたなんか先生入れ替わりの激しいその 細胞と あとあんまり細胞が入れ替わらないような 武将みたいなところで言うとうんその活性 率みたいのは違ったりするんですかはい はいあのどちらの細胞にもオトファジは あって両方とも重要なんですけどもね 例えばさっき言った皮膚の細胞あるいは 長間の細胞とかもどんどん入れ替わるん ですけどもそれでもオートファジーが中身 を入れ替えるのも大事なんですだけどあの まご存知のようにですねあの細胞の中には ほぼ生害入れ替わらないものがあります 有名なのはまあの脳の神経細胞ですね ニューロンですねそれからあの真菌の細胞 ハートの細胞ですねでこの2つはほぼ 入れ替わらないんでよりオートファジンの 重要性が増しますでま後でお話するかも しれませんけども例えばその脳の神経細胞 でオートファジーを止めてしまうとですね あのマウスの実験ですけどもほぼ 100%ほぼじゃないですね100%と マウスはあ若年性のアルツハイマー用の 症状を示しますあの要するにあのこれも皆
さんよくご存知だと思いますけど アルツハイマーとかパーキンソン病といっ たあ神経編成疾患と呼ばれますけどもこの 神経編成疾患はあの細胞の中にですねえま タンパク質の業種会が蓄積してえ発症する んですけどま細胞が死んでしまうんでねで さっき言ったように入れ替わらないので あのどんどんどんどん細胞子が進んで編成 が進むわけですけども あのオートファジーがそれを食い止めて るっていうことになるんですねそういう ことが分かってきたんですねでまこれが まずその1番目の役割でままたあのあと2 つあるんであのちょっと時間かかります けどもで2番目がですねえ栄養機字の栄養 補給とでこれがあのプライマリーなオート ファジーの実は昨日で大隅先生が研究され た工房から人間にの細胞に至るまであの 全てのその神格生物に備わるオートファジ の役割なんですねでどういうことかって 言うと細胞っていうのは周りから栄養が来 なくなるとま死んでしまうわけであの栄養 源は外にありますあのま植物はちょっと 例外ですけどもでそうするとですねあの 栄養がなくなってしまったらその 例えば工部は単細胞生物なのであの周り から栄養なくなったらそれはあの死に直結 するわけであの緊急事態なわけですよねで その時にオートファジーを起こしてですね 体の中の一部体細胞の中の一部を分解して 栄養原にしますつまりまあのよくタコがね お腹空くと足を食べるっていう話があり ますけどもま8本あるんだから何本か なくなっても死ぬよりましだっていうこと で細胞も自分の一部をあの壊してで 生き延びようとするこれがまオート ファジーの最初の機能と言われてますね ただこの機能だけだったら あのま研究がねここまであのこの分野 大きくならなかったと思いますていうのは ま交互のような単細胞でしたらこれが すごく重要ですけども人間のように37兆 の細胞があってですねで栄養 蓄えることができる細胞もたくさんあり ますからあの直にこうこうお腹が空いて 死んじゃうってことはないわけですから あのこの 機能だけだったらまそこまで研究は発展し なかっただろうと分野は発展しなかった だろうと思いますで先ほど言ったような 代謝回転であるとかその3番目の お役割があるんですけどそれが重要ですね うんただまもちろんその飢餓の時のそのを 生き延びるためっていうのは基本的な オートファジの機能ということになります
ねまバイオ細胞って言ってま取り出してき てシャレ中で勝ってる細胞ですけどもを 飢餓状態にした時にまオートファジが 起こってる様子を示していますあの白いこ 三角形に見えるのが細胞でえまここに10 個ぐらいの細胞があるんですけどもあの 白い点1つ1つがさっき言ったその オートファゴソームになるわけですねでえ 実はですね このオートファジーのこういう動画が撮影 できるようになったのはあの私がLC3 っていうタンパク質がオートファゴソーム に結合してるっていうのを見つけた あまあのためでえそれまでは目印になる タンパク質がなかったのでこういうあの 動画は撮影できなかったんですねでま私が LC3っていうのを見つけたので えまこういう観察ができるようになって 研究が非常に進みましたま私の最初のこの 分野における貢献っっていうことになるん ですけどもあの今でもですねこのLC3は いわゆるマーカーですよねマーカータパ質 として世界中で使われてましてで我々の この2000年にこの論文出してるんです けどもこの論文がこのオートファジの分野 で1番たくさん引用される論文になって ますね はいあのねさっき申し上げた代謝回転それ からあのキガの栄養補給この2つのオート ファジーはあの相手を選んでないんです 細胞の中にあるものをランダムにあの 包み込んでで分解してるんですねでまその 分作られるのでま飢餓時にはもうそんな こと言ってられないっていうこともあり ますし代謝回転の時にはあのした分また すぐ作られるのであのもう適当に壊してる んですねえまあの温泉の厳選かけ流し みたいな感じで中身どんどん入れ替える ためにその古いお湯を選んで捨て るっていうんじゃなくてもう全部入れ替え ちゃうみたいな感じなんですねところが そのこれも私の発見なんですけどもオート ファジーは場合によっては非常に相手を 選んで包み込むことができるっていうのが 分かりましたでえ私が発見したのはあの 病原性細菌ですねま具体的に言うと英軍 連鎖給金あの皆さんよくご存知の金です けども英軍連作給金が細胞の中に侵入して くるっていうの昔から知られてたんです けどもま侵入した後どうなるか分かって なかったんですがえ我々は あの細胞の中に侵入した英軍連鎖給金を そのオートファジーが選択的に積み込んで 殺すということを見つけましたでこの場合 はですねその栄養にするとかえいうことで
はなくてですねあの生態防御ということに なりますま自然免疫の一種ということに なっでえこの発見はですねあのま我々英軍 連鎖給金で見つけたんですけども色々な金 例えばサルモネラ金であるとか色々な金が あのターゲットになります自然免疫 あるいは獲得免疫でもいいんですけどそう いう今まで知られてる免疫っていうのは プロフェッショナルな免疫細胞があの行 うっていうことなんですけどもこの オートファジーっていうのは免疫細胞では ないねその上皮細胞であるとかあの色々な 細胞が行えるっていうことでえそのま言っ たらそのプロに任せなくても市民がですね 自己防衛してるとま家に泥棒が入ってき ちゃったんで警察呼んでる暇ないから自分 で戦うみたいな感じなんですけどもうん 細胞それぞれのが内部に侵入してきたそう いう病原細菌をあの病原細菌にね限らな いってことも今もう分かってるんですけど もあの病原体を攻撃するっていうことでま この発見はですね非常にその免疫額や感染 症額に大きなインパクトがありました 新しいタイプのあの免疫システムっていう ことであの非常に注目されてま今でもあの たくさん研究がれてるんですけども あのそういう意味ともう1つは先ほど言っ たようにオートファジーに選択性があるん だっていう発見であったわけで そのこれ以外にもですねオートファジーが 色々なものを選択的にその隔離して除去 できるっていうことがあの分かってきまし たで例えばですね先ほどあの少しお話し ましたけどもアルツハイマ病であるとか パーキンソン病のような神経編成疾患では タンパク質の業種会ができるんですけども そういうものを選択的に分解することも できますでそれからあ壊れたオルガネラ ですね例えばミトコンドリアが壊れると あのしばしば壊れるんですけども壊れると 中から活性酸素が出てきて非常に危険なん ですけどもま人間の社会のね原子力発電所 があのあなと大変なことになったわけです がま細胞の中ではあの発電所である ミトコンドリアが壊れると大変なことに なるわけでですがその場合はオート ファジーがそれを包み込んで隔離してま あの最終的には分解してくれるのであの そういう危険を回避できるわけですねあと 私が見つけたのはさっき出てきた リソソームですね中に消化酵素持ってます んでこれに穴が開くと危険なやっぱり胃に 穴のと同じようなことで危険なんですけど もあのしばしば穴がき うんそれから
あのシリカを取り込んだとか コレステロールの結晶を取り込んだとか アミロイドを取り込んだとかいろんな ケースでリソソームに穴が開きますでこれ も危険なんですけどもこれもオート ファジーがあの包み込むということでま あのミトコンドリアのね損傷についてはま あのま他のグループが見つけたんですけど も あの壊れたミトコンドリアが危険だって いうのはあるいはそれでミトコンドリアの 機能が全体の機能落ちてしまいますから そういうことが良くないっていうのはま よく知られてるんですけどリソソームに ついてもそういうあの色々な疾患と関係し てるっていうのが今どんどん分かってきて いて特に注目されてるのはその廊下の原因 なんじゃないかっていう説があってですね そのリソソームの損傷が増えてくることが 廊下につがるんじゃないかっていう話も ありますんであのあの今ますます重要性が 増してるっていうなとこですかねという ことでこのまあの専門的には選択的オート ファジーセレクティブオートファジーって 呼ぶんですけどえこれは あのそういう有害なものが現れるとこれを 特異的に認識してえ分解するっていうこと になりますであのそうなるとねこうどう やって認識してるのかっていうのが問題に なるんですけどもまそれにつはい 我々きめましたでまちょっと今日はもう 時間がないのでお話しませんけどもあの そういうメカニズムの研究も今どんどん 進んでるところですねはいこれで3つの 役割ですからあのま2番目も大事ですけど 人間について言えば1番目の代謝回転と この有害物の選択的な除去のこの2つが ですねあの直接疾患と関わるのであの非常 に重視されているところです ね